Picinisco est une commune située sur une colline rocheuse à 725 mètres au-dessus du niveau de la mer dans la vallée de Comino, avec une superficie de 6000 hectares, dont la plupart appartiennent au parc national des Abruzzes, du Latium et du Molise.
Le Monte Meta, une chaîne de montagnes qui s'étend du Sangro au Volturno, s'élève avec des sommets dépassant les 2000 mètres, et avec ses versants abrupts, divise le paysage en deux secteurs : l'un vers le côté Abruzzo-Molise et l'autre vers le côté Lazio.
Les sommets les plus importants sont le Monte Petroso (2 249 m), le Monte Altare (2 174 m), le Monte Tartaro (2 191 m), la Torretta di Paradiso (1 976 m), le Monte a Mare (2 124 m), la Metuccia (2 105 m), le Monte Forcellone (2 030 m), le Monte Cavallo (2 039 m) et le Monte Mare (2 020 m).
L'origine du nom Picinisco n'est pas certaine, mais la présence humaine dans la région remonte à l'Antiquité, comme en témoignent des inscriptions et des fragments de murs polygonaux qui attestent de la présence des Samnites et de la conquête ultérieure par les Romains.
Au cours du Moyen Âge, la commune a suivi le sort des villes voisines d'Atina et d'Alvito, dont elle faisait partie de la juridiction politique. Le premier document mentionnant Picinisco remonte à 1017, lorsque les princes de Capoue Pandolfo III et Pandolfo IV concédèrent au monastère de Montecassino l'église de San Valentino, située aux confins du comté de Comino. En 1054, la ville fut fortifiée par Oderisio II et Rainaldo III, comtes des Marsi.
Le territoire de la Picinense a été intégré au Royaume des Deux-Siciles en juin 1150, lorsque Roger le Normand a conquis le sud de l'Italie pour la couronne de Naples. Pendant trois siècles, de 1193 à 1503, le territoire de Cominense a connu des bouleversements, des guerres et des troubles causés par diverses dynasties étrangères, dont les Normands, les Souabes, les Angevins, les Aragonais, les Français et les Espagnols.
Au cours de la succession des dynasties sur le trône de Naples, les districts de Cominense ont également été cédés à différentes familles, et Picinisco est passé des d'Aquino aux Cantelmo, Borgia, Navarro, Cadorna, Matteo di Capua et enfin Gallio.
Au XVIe siècle, la présence de bandits à Picinisco (à partir de 1590) menaçait la paix de la région. Même à la fin du XVIIIe siècle, ce phénomène s'est reproduit, mais avec un caractère différent, après l'unification de l'Italie. En 1927, dans le cadre d'une vaste réforme administrative du régime fasciste, la Picinisco a été transférée de la province de Terra di Lavoro à la région du Latium et a été intégrée à la nouvelle province de Frosinone.
Pendant la Seconde Guerre mondiale, Picinisco a subi les conséquences de l'occupation par les soldats allemands. La ville, située sur la ligne Gustav, a souffert du rassemblement des réfugiés juifs et de l'évacuation des habitants. La ville subit des bombardements et des harcèlements. La libération a eu lieu le 29 mai 1944, lorsque la ville a été libérée par les troupes italiennes.
Après la Seconde Guerre mondiale, une grave crise économique a provoqué une forte émigration, réduisant considérablement la population et laissant de nombreux hameaux à l'abandon.
En 1984, Picinisco a subi un tremblement de terre de magnitude 5,9 qui a endommagé le centre historique.