Di proprietà del ducato longobardo di Spoleto, nel 778 fu ceduto ai benedettini dell’Abbazia di San Vincenzo al Volturno. Con la diffusione del culto di San Donato d’Arezzo, la fama di questo santuario crebbe a dismisura, divenendo meta per migliaia di pellegrini.
Nel corso del XVI secolo, gli abitanti del Rione Castello diedero inizio al lavori di restauro e di ampliamento. L’interno è a tre navate, le volte sono decorate con stucchi, fregi e dorature. Gli affreschi opera , attribuibili a Gaspare Capricci, furono dipinti nel XVIII secolo e sintetizzano le principali vicende della vita del martire: la guarigione di un indemoniato e della cieca Siranna, il martirio, la gloria.
Sul portone, in controfacciata, è degna di attenzione la pittura dedicata a Gesù che caccia i mercanti dal tempio. La scena ha una forte valenza simbolica, perché monito imperituro a non trasformare il Santuario in un luogo di commercio: fino a pochi decenni fa, in occasione della festa patronale, i dintorni della chiesa erano teatro di una imponente fiera, che coinvolgeva venditori provenienti da ogni dove.
